制药厂纯蒸汽发生器验证要点

制药厂纯蒸汽发生器的验证需围绕法规合规性、系统可靠性、蒸汽质量稳定性三大核心展开，涵盖设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）四个阶段，具体要点如下：

一、法规与标准遵循

1. 核心法规

• 中国GMP：需符合《药品生产质量管理规范》附录“无菌药品”及《化学药品注射剂灭菌工艺研究技术指导原则》要求，定期验证关键参数（如干度值、不凝性气体），并完整记录。

• 欧盟EN 285：规定物理三项指标（不凝性气体≤3.5mL/100mL、干燥度≥0.95、过热度≤25℃），并要求测试方法（如皮托管测干度、膨胀管测过热度）。

• 美国USP <1231>：强调纯蒸汽需满足注射用水（WFI）的化学纯度标准，检测方法参考EN 285。

2. 行业指南

• ISPE指南：建议PQ阶段至少连续监测14天，日常监控频率基于历史数据和风险评估确定。

• PDA TR48：推荐湿热灭菌系统建立年度再验证制度，日常监测频率不超过灭菌周期频率的10%。

二、验证阶段与关键测试

1. 设计确认（DQ）

• 审核设备设计文件（如URS、P&ID图），确认其符合GMP要求，包括材质（316L不锈钢）、结构（双端管板防止交叉污染）、换热能力等。

• 评估纯蒸汽使用点的用途、压力、流速要求，确保系统设计满足峰值用量。

2. 安装确认（IQ）

• 文件审核：检查设备安装手册、材质证书、焊接记录、压力测试报告等。

• 环境验证：确认安装环境洁净度、温湿度符合要求。

• 关键部件检查：验证温度探头、疏水器、安全阀等安装正确，型号与技术参数与设计一致。

• 材质与表面粗糙度：确认管道、阀门等材质为316L不锈钢，表面粗糙度≤0.8μm，焊接无死角。

3. 运行确认（OQ）

• 功能测试：验证设备自控系统（如紧急停机、报警功能）、数据记录与备份功能正常。

• 参数稳定性测试：在正常生产状态下，检查蒸汽压力、温度、流量等参数是否稳定，无泄漏。

• 报警测试：触发关键报警（如公用系统失效），确认系统响应与行动符合设计要求。

4. 性能确认（PQ）

• 不凝性气体：通过冷凝收集蒸汽样本，测量冷凝水中不凝性气体体积，计算占比（标准≤3.5%）。

• 干燥度：使用皮托管和杜瓦瓶收集蒸汽样本，称重计算干度值（标准≥0.95）。

• 过热度：通过膨胀管和温度探头测量蒸汽实际温度与饱和温度差值（标准≤25℃）。

• 化学指标：检测冷凝水电导率、TOC、内毒素等，确保符合注射用水标准。

• 蒸汽质量检测：

• 运行稳定性测试：在连续生产条件下，监测蒸汽质量参数波动，确认系统稳定性。

• 设备维护培训：对操作人员进行设备维护和故障排除培训，确保日常运行符合SOP要求。

三、日常监控与再验证

1. 日常监控

• 在线监测：在纯蒸汽发生器出口安装在线电导率仪和温度仪，报警值设为注射用水标准的80%。

• 离线取样：每周/每月在最远端取样，检测化学指标和内毒素；每季度检测微生物限度（根据风险评估确定）。

• 记录与分析：建立趋势分析图，定期评审检测频率设置的合理性。

2. 再验证触发条件

• 系统重大变更（如更换发生器、延长管道）。

• 连续3次偏差或停用超过3个月重新启用。

• 每年例行再验证。